|
Title
|
|
|
|
Clarity in the clouded brain : shedding light on tau pathology with whole-brain microscopic imaging
| |
|
Author
|
|
|
|
| |
|
Abstract
|
|
|
|
| De neuropathologie van de ziekte van Alzheimer wordt onder meer getypeerd door een stereotypisch, progressief spreidingspatroon van tau pathologie doorheen het brein. Het is echter nog niet geweten hoe deze spreiding tot stand komt en in welke mate ze samenhangt met cellulaire en functionele defecten. De klassieke manier om pathologie op celniveau te bestuderen in het brein is gebaseerd op het gebruik van dunne coupes, wat gepaard gaat met substantieel verlies van materiaal en wat analytische procedures bemoeilijkt. Met de opkomst van weefselklaring en light sheet microscopie is het mogelijk geworden integrale organen met cellulaire resolutie te visualiseren. We hebben deze aanpak getest met verschillende transgene muismodellen en hebben aangetoond dat een gerichte injectie van tau fibrillen in een Tau.P301L muismodel een connectoom-afhankelijk spreidingspatroon van tau pathologie veroorzaakt dat lijkt op het patroon dat men ziet in Alzheimerpatiënten. We hebben verder gezien dat dit geassocieerd is met een specifiek microgliaal fenotype, gekenmerkt door een uitgestrekt cellichaam en opgezwollen soma. Verder hebben we aangetoond dat een co-injectie met een antilichaam dat het aggregatiedomein van tau bindt, de tau pathologie vertraagt. Een nadeel van whole-brain microscopie is dat het enkel op gefixeerd weefsel kan gebeuren, waardoor het geen functionele informatie kan geven. Om dit op te lossen, hebben we resting state functionele MRI uitgevoerd, wat toelaat om een functionele dimensie toe te voegen aan de volumetrische microscopische data. Verrassend genoeg, zagen we ondanks een duidelijke tau pathologie, geen significante effecten op de resting state netwerken, wat suggereert dat de accumulatie van tau pathologie an sich niet noodzakelijk een invloed heeft op functionele connectiviteit. Samengevat hebben we een whole-brain microscopische aanpak op punt gezet en inzicht verworven in de progressieve ophoping van tau pathologie. De combinatie met rsfMRI heeft het bovendien mogelijk gemaakt om morfologische met functionele data te koppelen, wat een innovatief platform biedt voor preklinische studies, ook buiten het AD veld. |
| |
|
Language
|
|
|
|
English
| |
|
Publication
|
|
|
|
Antwerp
:
University of Antwerp, Faculty of Pharmaceutical, Biomedical, and Veterinary Sciences
,
2019
| |
|
Volume/pages
|
|
|
|
213 p.
| |
|
Note
|
|
|
|
:
De Vos, Winnok H. [Supervisor]
:
Timmermans, Jean-Pierre [Supervisor]
| |
|
Full text (open access)
|
|
|
|
| |
|